La réponse immunitaire adaptative dirigée contre des protéines exogènes (pathogènes, protéines thérapeutiques…) est le résultat de l’interaction entre des cellules présentatrices d’antigènes (CPA), des lymphocytes T et des lymphocytes B.
Les lymphocytes T CD4+ (également appelées cellules T auxiliaires) sont des médiateurs cellulaires qui jouent un rôle essentiel dans l’initiation et l’amplification d’une réponse immune et adaptative. Ces cellules n’ont pas de capacité cytotoxique directe, ni d’activité phagocytaire, et ne peuvent ainsi pas tuer les cellules infectées, ni éliminer les organismes pathogènes. En revanche, elles régulent la réponse immunitaire, en interagissant sur d’autres acteurs cellulaires, tels les lymphocytes B, pour qu’ils effectuent les fonctions effectrices de la réponse immune adaptative.
Quand une protéine étrangère pénètre dans l’organisme, elle est capturée par les CPA via des mécanismes d’endocytose, fragmentée en peptides qui sont ensuite présentés par les molécules du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) de classe II à leur surface. Les lymphocytes T CD4 possèdent un récepteur réarrangé appelé Tcr (Tcr : T cell receptor) capable de reconnaître les peptides antigéniques portés par les molécules de CMH II. Cette interaction provoque l’activation des lymphocytes T CD4 naïfs, la sécrétion de cytokines, qui influencent l’activité de nombreux types cellulaires, y compris les CPA qui les activent. En particulier, les lymphocytes T CD4+ permettent la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes, qui sont les cellules qui sécrètent les IgG de haute affinité dirigées contre les protéines étrangères. Les IgG se fixent sur les antigènes et en font une cible pour les cellules phagocytaires ou le complément. Les plasmocytes ont une vie courte (2 à 3 jours), mais environ 10% d’entre elles survivent pour devenir des lymphocytes B mémoires et spécifiques de l’antigène. Ayant déjà été éduquées pour produire des anticorps spécifiques, ces cellules peuvent répondre rapidement si l’agent pathogène ou la protéine étrangère pénètre à nouveau dans l’hôte et peuvent présenter les peptides antigéniques aux lymphocytes T. De plus, l’administration répétée d’un antigène étranger tel qu’une protéine thérapeutique peut provoquer une amplification de la réponse immunitaire à chaque injection et finalement parvenir à une inflammation. Ainsi, la présence dans une protéine thérapeutique d’épitopes T capables de stimuler les lymphocytes T est un facteur essentiel de l’immunogénicité de la protéine. Aussi est-il établi que l’élimination de ces épitopes T dans une protéine thérapeutique réduit de manière significative la réponse humorale dirigées contre elle.